Теперь перевес оказался на стороне главного врага папства, императора Фридриха II (короля Сицилии с 1198, Германии с 1212, императора в 1220–1250). Сын Генриха VI, он был самым блестящим представителем наиболее одаренной немецкой династии – Гогенштауфенов. 

Воспитанный на Сицилии с ее многонациональным, многоязыковым и поликонфессиональным наследием, Фридрих II окружил себя блестящим двором из юристов, писателей, художников и ученых, причем самым активным образом участвовал во всех их начинаниях; в его распоряжении был гарем сарацинских наложниц и армия мусульманских наемников, на верность которой он мог полагаться перед лицом любых папских инвектив.

 Превратив Сицилию в образцовое европейское государство, Фридрих попытался восстановить императорскую власть в Северной Италии и здесь, разумеется, столкнулся и с итальянскими коммунами – независимыми итальянскими городами, и с папством, которое вновь испытывало страх перед смертельно опасным политическим давлением со стороны силы, контролировавшей как Южную, так и Северную Италию.

 Борьба Фридриха II и папства фактически приобрела характер итальянской гражданской войны и шла с переменным успехом вплоть до внезапной смерти императора в 1250 г. 

После кончины Фридриха позиции имперских сил в Италии были безвозвратно утрачены.