В 1718 году начинается и серьезная государственная карьера Ягужинского.

 Царь предписывает ему следить за ходом реформы управления (в это время началось формирование коллегий), а также наблюдать за порядком в высшем правительственном органе, Сенате, недисциплинированных членов которого царь уподоблял «торговкам, на базаре галдящим».

Наконец, в 1722 году Петр назначил Ягужинского на невиданную ранее должность генерал-прокурора, главного контролера империи.

 Отправляясь в Персидский поход, Петр назвал его «оком государевым». В речи, обращенной к сенаторам, оставленным у кормила власти на время длительного отсутствия государя, Петр, показывая на Ягужинского, сказал: «Вот мое око, коим я буду все видеть.

Он знает мои намерения и желания, что он заблагорассудит, то вы и делайте». Если же распоряжения генерал-прокурора, продолжал царь, покажутся сенаторам «противными моим и государственным выгодам, вы, однако, это исполняйте и, уведомя меня, ожидайте моего повеления».

Такого доверия Петр, человек подозрительный и скрытный, кажется, не испытывал ни к одному из своих подданных.

Судя по многим свидетельствам документов, Ягужинский ни разу не подвел государя. Он пользовался его доверием до конца и стал одним из влиятельнейших сановников.